妈妈的朋友6以自我为中心的娱乐主持人何一在一次访谈节目中出现失误，因此事业生涯断送，并且背负上巨额债务，只能硬着头皮帮朋友的火锅店从拉萨运耗牛，但因为托运手续出现问题，途中却频频遭遇意外，两人在川藏之路上演另类无厘头喜剧。